Sanofi Pasteur : fabriquer un vaccin, une vraie course contre la montre

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Chaque année, la fabrication du vaccin contre la grippe se transforme en une véritable course contre la montre contre ce virus mutant. Visite chez Sanofi.

Au centre d’expédition de Sanofi Pasteur, sur le site de production de Val-de-Reuil, en Normandie, les préparateurs de commande sont concentrés sur leurs écrans. Leurs gestes sont rapides, mais précis. Flash-back : nous sommes mi-septembre 2019 et les envois de vaccins contre la grippe battent leur plein, car le démarrage de la campagne de vaccination dans l’hémisphère nord était fixé au 15 octobre 2019. Il est urgent d’approvisionner grossistes et pharmacies. “À cette période, le centre d’expédition fonctionne 24 heures sur 24, cinq jours sur sept, et approvisionne près de 130 pays, rappelle Pierre-Jean Odokine, le directeur de gestion de la chaîne logistique. Ici, nous faisons tout type d’envoi : des commandes individuelles destinées aux officines françaises, préparées manuellement par les opérateurs, comme des envois de grosses palettes à l’international.” Les opérateurs sont pour la plupart en veste polaire : dans les entrepôts, la température ne dépasse pas les 5°C, chaîne du froid oblige. Les colis eux-mêmes sont réfrigérés grâce à des “Ice packs” modulables, qui maintiendront les vaccins au frais jusqu’à soixante-douze heures, en fonction de leur destination finale.
Chaque année, la production du vaccin contre la grippe est une véritable course contre la montre : le virus, qui a une fâcheuse tendance à muter, a toujours un temps d’avance sur les laboratoires. Entre le mois de février, au moment où l’Organisation mondiale de la santé (OMS) définit les souches virales qui devront être utilisées, et le début de l’automne, quand démarre la campagne annuelle de vaccination, les trois fabricants mondiaux de vaccins contre la grippe, le français Sanofi Pasteur, l’américain Mylan et le britannique GlaxoSmithKline (GSK), disposent d’à peine sept mois pour tout boucler. Le groupe français est en première ligne: il produit, sur ses cinq sites mondiaux, 40% des 500 millions de doses fabriquées dans le monde.
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Seul site français à produire le vaccin contre la grippe
“Pour les vaccins, on travaille généralement sur des cycles de production de deux ans, raconte Philippe Ivanes, directeur des opérations du site de Val-de-Reuil. Mais le virus de la grippe – je devrais plutôt dire les virus de la grippe, car plusieurs virus circulent en même temps –, se caractérise par une grande variabilité. C’est la raison pour laquelle l’OMS attend le tout dernier moment pour analyser les virus en circulation et annoncer les souches qui entreront dans la composition du vaccin de l’hiver suivant.” En 2019, les fabricants ont même dû attendre le mois de mars pour connaître la décision de l’OMS. “Avec un mois de retard sur le calendrier, nous avons dû mettre les bouchées doubles pour être prêts à temps, raconte Philippe Juvin, pharmacien responsable chez Sanofi-Pasteur France. A chaque étape de la production, les équipes ont dû réfléchir à la façon de gagner quelques précieux jours sur le planning.”
Maxime Matthys pour ManagementSeul site français à produire le vaccin antigrippal, l’unité de Val-de-Reuil fabrique aussi bien le vaccin trivalent – qui intègre les souches de trois virus différents –, que le vaccin quadrivalent de nouvelle génération – qui associe, en plus des souches influenza de type A H1N1 et H3N2, deux lignées distinctes de souches influenza de type B : Yamagata et Victoria. Toutes les étapes de la fabrication sont assurées sur place. Cela commence par la préparation de la semence virale, qui permettra la culture des virus en grandes quantités, pour se terminer par la mise en seringues ou en flacons du vaccin, l’emballage et l’expédition.
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Des millions d’oeufs sont nécessaires
Le site de 30 hectares héberge même son propre fournisseur… d’œufs. Pas pour livrer la cantine des 2.200 salariés, mais bien pour cultiver le virus : celui-ci a, en effet, besoin d’un support vivant pour se multiplier. Si de nombreux vaccins sont produits sur cellule, la production sur œuf est privilégiée dans le cas de la grippe, car elle permet la fabrication de grandes quantités de produit, avec un bon rendement. “Les œufs proviennent de fermes européennes spécialisées, dont les normes d’hygiène et d’alimentation sont très encadrées, précise Philippe Ivanes. Ils sont incubés chez notre sous-traitant OvoPharm jusqu’à atteindre 11 jours. C’est à ce moment-là qu’ils entrent dans notre circuit de production.”
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De fait, les quantités ne laissent pas d’impressionner : en période de production, ce sont près de 500.000 œufs embryonnés à qui le virus est inoculé chaque jour ! “Plus précisément, c’est le blanc de l’œuf, le liquide allantoïque, qui reçoit la semence virale”, explique Julien Gautherot, expert en production grippe. Trois jours d’incubation supplémentaires sont encore nécessaires avant de procéder à la récolte du virus. “Ce dernier est alors séparé du liquide allantoïque par centrifugation, puis purifié.” Dans le cas de la grippe, seuls les antigènes, des protéines situées à la surface du virus que reconnaissent les anticorps de notre organisme, sont utilisés. Ceux-ci sont isolés du virus par traitement chimique, puis les quatre antigènes correspondant aux quatre souches d’influenza sont mélangés dans de grosses cuves en Inox : c’est l’étape dite de “formulation” du vaccin. Le produit fini, ou “vrac”, est prêt à être emballé.
SP SanofiDes règles de sécurité drastiques
De ce processus délicat, on ne pourra voir que les énormes tuyauteries et leurs écrans de contrôle, à l’arrêt entre deux phases de production. Dans l’industrie pharmaceutique, la transparence industrielle a ses limites. Dans un autre bâtiment, que nous rejoignons sous bonne escorte, les opérations de conditionnement, où le vaccin est mis en seringue, entrent dans leur dernière étape. Après avoir enfilé blouse, charlotte et protège-chaussures, c’est derrière de grandes baies vitrées que nous observons la chaîne de remplissage automatique. Seuls les opérateurs autorisés et dûment équipés de combinaisons intégrales sont, en effet, autorisés à accéder à cette zone sensible, après avoir franchi plusieurs sas de sécurité. Une petite expédition qui leur demande une vingtaine de minutes. “N’oubliez pas que nous manipulons des produits biologiques, rappelle Philipe Juvin. Le principe de confinement s’applique à tous les stades de la production : par la mise en place de barrières, bien sûr, mais aussi par le traitement de l’air, en jouant sur les différences de pression.” Les zones dans lesquelles le virus est présent sont ainsi soumises à une légère dépression, afin que l’air ne s’en échappe pas, tandis que les locaux où sont manipulés les antigènes et le produit fini sont eux, en surpression, afin d’éviter des contaminations du vaccin par l’environnement extérieur.
Sur la chaîne de conditionnement, une vingtaine de caméras scrutent les seringues après remplissage : aucune fissure, aucune particule en suspension dans le produit ne leur échappe, et toute seringue défaillante est systématiquement rejetée. Des boîtes de Pétri, – récipients cylindriques peu profonds et transparents –, disposées tout au long de la chaîne permettent de valider qu’aucun micro-organisme n’est présent dans l’atmosphère et n’a pollué les lots : elles sont mises en culture durant sept jours, et c’est seulement à l’issue de ce délai que les doses produites peuvent passer (ou pas) à la phase ultime de la mise en boîte. “Le contrôle qualité représente 70% du temps de fabrication du vaccin et intervient à chacune des étapes”, insiste Philippe Ivanes. Cinq laboratoires de contrôle sont d’ailleurs présents sur le site de Val-de-Reuil, qui, en plus du virus de la grippe, fabrique également les vaccins contre la fièvre jaune et la rougeole.
Maxime Matthys pour ManagementAu total, le contrôle qualité emploie près de 300 personnes et représente le deuxième plus gros effectif du site après la production, qui mobilise 60% des 2.200 salariés – des opérateurs de ligne, des techniciens de maintenance, des agents d’encadrement, mais aussi des pharmaciens et des ingénieurs chargés de l’amélioration des processus de production. “De par notre métier, nous avons des besoins de recrutement très spécifiques, indique Philippe Ivanes, en particulier des pharmaciens industriels, qui sont 70 sur le site et présents dans tous les départements. Le responsable du centre de distribution est lui-même pharmacien.” Les autres profils très recherchés par Sanofi Pasteur sont les virologues et les bactériologues, peu nombreux dans le secteur privé, dont le rôle est de travailler à la réplication du virus et à l’amélioration des rendements.
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Tout est fait par l’industriel pour maximiser la production du vaccin et son efficacité. Reste une inconnue, pourtant : le comportement du virus lui-même. Quand démarrera précisément l’épidémie de grippe du prochaine hiver, combien de semaines durera-t-elle ? Le virus aura-t-il beaucoup muté depuis l’hiver précédent et quelles seront ses souches les plus actives ? Des questions qui sont lourdes d’enjeux : chaque année, la grippe touche entre 2 et 6 millions de personnes en France et est impliquée dans plusieurs milliers de décès. Quand les premières réponses à ces questions arrivent, l’hiver touche à sa fin… et une nouvelle course commencera déjà chez Sanofi Pasteur pour la campagne de vaccination suivante.

Francine Pernod

Francine Pernod

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